图 三个FGF23-FGFR-αKlotho-HS四元复合物单颗粒冷冻电镜结构
在国家自然科学基金项目（批准号：82073705、82273842、81930108）等资助下，温州医科大学李校堃教授、陈高帜教授、穆萨·穆罕默迪教授团队在成纤维细胞生长因子信号调控机制研究方面取得重要进展。相关研究成果以“FGF激素信号的结构基础（Structural basis for FGF hormone signaling）”为题，于2023年6月7日在《自然》（Nature）杂志上发表。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-023-06155-9。
代谢性疾病是一种由于体内生物化学过程发生障碍而导致糖、脂肪、蛋白质（氨基酸）等代谢物质在体内堆积或缺乏的疾病，严重危害人民生命健康。成纤维细胞生长因子（Fibroblast growth factor，FGF）作为重要的内源调节蛋白，除调控组织再生外还介导糖脂代谢稳态的构建，是糖尿病等代谢性疾病的新药源分子。在传统认知中，FGF一直被认为是通过两个FGF，两个成纤维生长因子受体（Fibroblast growth factor receptor，FGFR）及硫酸乙酰肝素分子（Heparan sulfate， HS）以2 : 2的对称模式相互结合形成功能性二聚体从而激活下游信号通路调控发育、分化、增殖、再生等生命过程，然而基于这一对称模式所开展的FGF相关代谢调控药物始终未有突破，其调控代谢作用机制的研究尚留存大量空白。
该研究工作揭示了αKlotho蛋白和HS作为共受体，协同介导FGF结合FGFR形成不对称1 : 2 FGF–FGFR二聚体，从而激活下游信号通路的分子机制。完整展示了FGF23、FGFR、αKlotho和HS四元复合物分子机器组装和信号激活模式（图）。该研究发现的FGFR激活新模型颠覆了过去科学界对FGF信号启动机制模式的传统认识，从根本上拓展了对于FGF领域的认知。同时，该研究所发现的FGF全新信号启动模式，将为研发治疗糖尿病、肥胖、慢性肾病等代谢性疾病的FGF相关药物提供新范式。