图 氨基酸信号通过调控鸟胺酸氨甲酰基转移酶氨甲酰化促进氨脱毒
在国家自然科学基金项目（批准号：92253305、31821002、32230054、31930062、91857000、92157001、32171298）等资助下，复旦大学赵世民教授、徐薇研究员、赵健元研究员团队在氨脱毒和高氨血症（又称尿素循环代谢病）干预研究领域取得新进展，相关成果以“氨基酸下调SIRT4促进尿素循环介导的氨排毒（Amino acids downregulate SIRT4 to detoxify ammonia through the urea cycle）”为题，于2023年4月20日在《自然·代谢》（Nature Metabolism）上发表。论文链接：https://www.nature.com/articles/s42255-023-00784-0。
氨基酸是一类优良的营养物质，但其在氧化过程中产生很强神经毒性的氨。血液中氨水平的异常升高会引起高氨血症，最终造成中枢神经系统功能障碍（如：脑水肿和脑疝等）。肝癌病人由于肝脏氨排毒功能障碍经常发生高血氨症，直接威胁病人生命。正常情况下，人体内生成的氨通过尿素循环转化为尿素实现氨脱毒。然而，尿素循环是否受到上游氨生成信号的调控长期未知。上述团队研究发现，氨基酸分解代谢生成的氨首先转换为毒性较低的氨甲酰磷酸（carbamoyl phosphate，CP）。CP不仅作为鸟胺酸氨甲酰基转移酶（ornithine transcarbamylase，OTC）的底物，还会直接修饰蛋白质赖氨酸形成氨甲酰化赖氨酸（lysine carbamylation，CP-K）。尿素循环限速酶OTC催化活性中心附近的307位赖氨酸发生CP-K修饰后被激活，而被氨基酸缺乏所激活的SIRT4（Sirtuin蛋白）则会以NAD+（烟酰胺腺嘌呤二核苷酸阳离子）依赖的方式去除OTC上的CP-K修饰，说明CP-K响应氨基酸信号调控体内氨的清除。团队进一步研究发现，在四氯化碳诱导的肝性脑病（由高氨血症所引起的一种并发症）小鼠模型中，敲除SIRT4能够降低小鼠的血氨浓度，改善肝性脑病的各项病理指标。
该项研究揭示了生物大分子修饰CP-K在氨脱毒过程中的重要作用，为包括肝性脑病在内的相关疾病治疗提供了新干预靶点。