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图 电解池调控氮杂芳烃区域选择性羧基化反应
在国家自然科学基金项目（批准号：22225106、21822108）资助下，四川大学余达刚课题组和美国康奈尔大学林松课题组合作发展了电解池调控CO2参与的氮杂芳烃区域选择性羧基化反应。研究成果以“电解池调控CO2参与的氮杂芳烃区域选择性羧基化反应（Electrochemical reactor dictates site selectivity in N-heteroarene carboxylations）”为题，于2023年1月5日在《自然》（Nature）杂志发表。论文链接：https://www.nature.com/articles/s41586-022-05667-0。
反应性和选择性是合成化学需要重点关注的两个方面。如何调控反应性和选择性，实现精准合成，是合成化学家一直探索的关键问题。吡啶及相关氮杂芳烃广泛存在于医药、农药和材料分子中，氮杂芳烃直接官能团化（如羧基化）可实现重要分子的高效合成或后修饰，但同时存在区域选择性难调控的难题。另一方面，CO2是合成化学中理想的碳一资源，利用CO2参与化学转化，高效、大规模合成高附加值的大宗化学品和精细化学品，具有重要意义。其中，由于杂芳基羧酸的重要性以及碳氢键羧基化的简洁高效性，CO2参与杂芳烃碳氢键直接羧基化反应备受关注，但存在底物局限和选择性差等不足的问题，需要发展新策略来实现相关羧酸分子的精准合成。
四川大学余达刚课题组在研究电化学促进CO2转化时发现：通过改变电解池类型，改变CO2参与氮杂芳烃羧基化反应的区域选择性。在分隔型电解槽中主要得到C5位羧基化产物，而在非分隔型电解槽中则主要得到C4位羧基化产物。该课题组进一步与林松课题组合作，成功实现了电解池调控的CO2参与的氮杂芳烃区域选择性羧基化反应，并通过机理实验和理论计算解释了选择性调控的可能原因：氮杂芳烃自由基负离子中间体在C5或C4位都可以发生可逆且热力学不利的羧基化，但在不同电解条件下会发生不同后续反应过程，从而决定了区域选择性。在分隔槽电解体系中产生氮杂芳烃自由基负离子中间体，优先在电子云密度更高的C5位对CO2亲核进攻，进一步在阴极发生第二次单电子还原，形成羧基化的碳负离子中间体，进而被体系中的少量氧气氧化，得到C5位羧基化产物。而在非分隔槽电解体系中，阳极氧化会产生氢受体，促进C4位羧基化中间体（C4位碳氢键键能更低）的氢原子转移（HAT）或质子耦合电子转移（PCET）过程，从而选择性得到C4位羧基化产物（图）。
该研究发展了通过改变电解池类型调控氮杂芳烃区域选择性羧基化新策略，为重要含氮杂环羧酸类化合物的制备提供了新方法，也为CO2资源化利用和碳氢键官能团化提供了新思路。