——　第二部分 国家自然科学基金项目成果巡礼　——

脑损伤保护与再生修复研究

　　脑是人体最重要、最精致、也是最脆弱的组织，极易受到损害，而且成体脑损伤后的再生修复极为有限。脑损伤是全球因病死亡和残疾的主要原因之一，给患者带来极大痛苦，并给家庭和社会带来沉重负担。南京医科大学药学院朱东亚教授及其研究组开展了脑缺血损伤保护的药物新靶点和创新药物研究，神经元与神经干细胞交互作用的细胞生物学研究，以及基于神经发生的情感调制研究，取得了一批有影响的成果：

　　（1）证实脑缺血诱导的神经元型一氧化氮合酶（nNOS）与突触后密度蛋白PSD95耦联是脑缺血损伤的关键分子机制，阻断这种耦联能有效保护脑缺血损伤。在分析nNOS与PSD95相互作用的化学和分子力学机制的基础上，设计并合成了系列小分子化合物，筛选得到有较好药理活性的化合物ZL006。该药不仅具有较好的脑缺血保护作用，而且避免了大多神经保护药常见的副作用，比如认知障碍、幻觉甚至昏迷等（图 1）。该成果发表于Nature Medicine，杂志社特邀该领域的科学家在同期杂志上配发评论说：“该成果为脑卒中和其他神经退行性疾病的治疗带来希望的曙光”。

　　（2）十年来，朱东亚教授在成年脑缺血损伤后的神经发生领域开展了系列研究，在J Neurosci、PNAS、J Neurochem等国际知名杂志上发表论文7篇。新近，其课题组揭示了一种神经元对神经干细胞命运调控的新机制，发现神经干细胞的nNOS存在于细胞核，其对自身的增殖、向神经元分化和存活是必需的；而神经元的nNOS存在于细胞浆，对神经干细胞的增殖、向神经元分化和存活起到负调控作用。这种不同来源的nNOS对神经干细胞命运的双向调控的分子机制涉及到端粒酶激活和cAMP反应元件结合蛋白(CREB)磷酸化（图2）。该成果发表于Stem Cells。基于该成果，如能选择性干预神经元内的nNOS激活（比如使用ZL006，因神经干细胞内不存在nNOS与PSD95耦联），有望解决内源性或移植的神经干细胞向神经元分化及存活问题。

　　（3）成年脑内的神经发生与抑郁症、焦虑症等情感障碍有密切关系。2007年，朱东亚研究组首次报道了海马nNOS通过负调控神经发生介导应激诱导的抑郁行为，最近又证明海马nNOS的变化构成5-HT1A受体调制焦虑行为的下游分子机制，从全新的角度认识焦虑症。这些研究成果为进一步探索脑卒中等中枢神经损伤后的情感障碍问题提供了基础。

　　这些研究是在国家自然科学基金项目资助下，通过不懈努力取得的神经、精神疾病研究的最新成果。后续研究已经获得2010年国家自然科学基金重点项目的资助。