γδ T细胞自上世纪80年代初被发现以来，已陆续被发现在肿瘤、感染以及自身免疫疾病的发展过程中发挥着重要作用。早期研究中，人们发现旺盛生长的肿瘤细胞由于脂代谢的异常活跃，会累积能够激活γδ T细胞的“磷抗原”，并证明过继回输异体γδ T细胞或激活自体γδ T细胞可以有效抵抗肿瘤。尽管如此，γδ T细胞免疫识别的核心生物学机制长久以来未被科学家充分认知，基于γδ T细胞的治疗技术开发也缺乏重大突破。

　　2013年，有研究报道磷抗原通过与靶细胞跨膜蛋白BTN3A1胞外段的结合来启动γδ T细胞激活，但这与磷抗原在靶细胞内部产生的情况不相符，引发了学界质疑。2019年，清华大学药学院张永辉团队发表在《免疫》（Immunity）杂志上的文章通过深入的结构生物学研究明确指出，BTN3A1的胞内段才是磷抗原结合的位点，解决了这一领域长期存在的学术争议。鉴于磷抗原与BTN3A1的结合强度远弱于其激活γδ T细胞的能力，张永辉团队同时推测在这个过程中存在着BTN3A1的“免疫伙伴”，并在后续研究中最终鉴定出了这位“伙伴”——BTN2A1。然而，在深入研究进行之际，澳大利亚的科学家们率先在《科学》（Science）期刊上报道了类似的发现，并且明确了BTN2A1的胞外段直接与γδ TCR结合。但其仍未能解释γδ T细胞对肿瘤及病原体的免疫监视为何异常高效。

　　9月6日，张永辉在《自然》（Nature）期刊发表题目为“磷抗原作为分子胶促进嗜乳脂蛋白3A1和2A1结合激活Vγ9Vδ2 T细胞”（Phosphoantigensgluebutyrophilin3A1 and 2A1 to activate Vγ9Vδ2 T cells）的论文。

　　在本次发表的研究工作中，张永辉团队通过多种技术详细地展示了磷抗原如何像“分子胶水”一样，促进BTN3A1与BTN2A1在靶细胞内部紧密结合。从另一角度，BTN3A1与BTN2A1共同参与了对磷抗原的捕获。这一发现完美地解释了γδ T细胞的“超强”免疫监视能力，即在两个蛋白的协同作用下，即使存在少量的磷抗原，它也能够被高效地“锁定”。值得关注的是，“分子胶水”这一自然现象的发现已经有30余年历史，张永辉团队的研究显示了在免疫进化过程中，这种机制成为一种实现高效免疫监视的策略。

磷抗原执行“分子胶水”功能，促进BTN3A1和BTN2A1在靶细胞的胞内结合，胞外分离并与γδ TCR结合

　　传统的免疫治疗及疫苗接种策略主要围绕αβT细胞进行，这得益于人们对αβT细胞免疫识别机制深入的认知——αβT细胞受体（αβTCR）通过靶细胞表面的MHC分子识别肿瘤及病原体。γδ T细胞免疫识别机制的阐明无疑将推动γδ T细胞框架内的医疗技术的发展。在本研究中，张永辉团队展示了这一研究成果对于推动TCR-γδ T细胞疗法的指导作用，即通过一种药物分子替代磷抗原，实现分子胶水的功能，使得γδ TCR能够高效地识别和攻击肿瘤细胞和感染细胞。

　　清华大学药学院张永辉教授为论文通讯作者，湖北大学郭瑞庭教授为共同通讯作者。清华大学药学院袁琳洁博士为论文第一作者，马先强博士及杨云云博士（现湖北大学副教授）为共同第一作者。本研究得到了北京自然科学基金、国家自然科学基金、科技部、清华大学春风基金及佛山专项等的资助。

　　论文链接：

　　https://www.nature.com/articles/s41586-023-06525-3